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Novas perspectivas contra o Alzheimer

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A Doença de Alzheimer caracterizada pela perda de funções cognitivas, tais como a memória, orientação, atenção e linguagem, causada pela morte de grande número de células cerebrais, apresenta elevada incidência em pessoas idosas. Apesar de não haver cura para essa enfermidade, alguns tratamentos têm apresentado bons resultados, principalmente quando seu diagnóstico é realizado precocemente, possibilitando o retardo do seu avanço e aumento do controle sobre os sintomas, o que garante melhor qualidade de vida ao paciente e à família.

Uma pesquisa realizada pela equipe do Case Western Reserve da University School of Medicine (Ohio - EUA), que, ao estudar as células, tanto de pacientes, quanto de ratos acometidos pela enfermidade, identificou a via metabólica dessa doença. Eles descobriram que a via Drp1-HK1-NLRP3 tem um papel importante na alteração das funções normais das células cerebrais, responsáveis pela produção da substância branca da bainha de mielina. Essa via é formada pela Drp1 (dynamin related protein 1), que age como uma ATPase reguladora da fissão mitocondrial, pela enzima HK1, uma hexoquinase, e pela proteína NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing 3).

Em entrevista ao portal Genetic Engeneering & Biotechnology News, publicada no mês de dezembro (7), a pesquisadora PhD, líder do estudo e professora do departamento de fisiologia e biofísica da Escola de Medicina, Xin Qi, comentou que a via descoberta é acessível para detecção e potencial tratamento, antes de muitos dos danos da doença e bem antes do aparecimento dos sintomas clínicos.

Os resultados da pesquisa, publicados na edição digital de dezembro (4) da revista Science Advances, mostraram que, tanto nos pacientes, quanto nos ratos usados na pesquisa, ambos acometidos pela doença, a maturação dos oligodendrócitos (OL - células formadoras da bainha de mielina dos neurônios), mostrou uma dependência em relação à proteína NLRP3 e um dano inflamatório associado à  Gasdermin D (GSDMD – proteína da família das gasderminas, substrato da enzima caspase e efetor essencial da piroptose).  Juntamente com esse quadro, houve a desmielização e a degeneração axonal. Piroptose é um tipo de morte celular programada caspase-dependente que se diferencia em vários aspectos da apoptose, dependendo da ativação da caspase-1 ou caspase-11, refere-se a um tipo de morte celular inflamatória.

De acordo com o co-autor da pesquisa e presidente de neuropsiquiatria no School of Medicine e diretor do Harrington Discovery Institute Neurotherapeutics Center at University Hospitals, Andrew A. Pieper, o déficit cognitivo na doença de Alzheimer ocorre devido aos danos causados aos oligodendrócitos e às células gliais formadoras de mielina no sistema nervoso central, porém o processo que determina a degradação da mielina e a perda de substância branca, que acontecem pela morte dos OL, é ainda desconhecido.

Para compreenderem melhor o papel da Drp1-HK1-NLRP3, os pesquisadores utilizaram modelos de ratos geneticamente modificados (GM) para expressarem a AD e amostras de tecido cerebral post-mortem de pacientes acometidos por essa patologia. A equipe descobriu que, ao se bloquear a expressão de Drp1 nos animais houve uma correção no defeito relacionado à energia em oligodendrócitos associados à hiperexpressão dessa proteína.

Segundo comentou Pieper, na mesma entrevista ao Genetic Engeneering & Biotechnology News, a metodologia também reduziu a ativação da inflamação de OL, diminuiu o dano ao tecido nesses locais do cérebro e melhorou o desempenho cognitivo. O pesquisador disse também que os resultados obtidos na pesquisa revelaram um eixo de sinalização Drp1-HK1-NLRP3 em oligonucleotídeos maduros que provoca estresse metabólico nessas células, desencadeando inflamação e lesão, culminando na desmielinização, degeneração da substância branca e comprometimento cognitivo em animais modelo para a doença.

A partir desses resultados, a professora Qi comentou que foi possível demonstrar que o direcionamento da via Drp1-HK1-NLRP3 e a redução da expressão da proteína Drp1, poderiam ajudar a reduzir a cascata de funções cerebrais anormais associadas à progressão da doença de Alzheimer e que se for possível manipular esses processos no estágio inicial da doença, talvez seja possível fazê-lo no estágio avançado, reduzindo ou atrasando os danos ou deficiências.

 

27/12/2020
Arlei Maturano - Equipe Biotec AHG
 

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