Angiotensinogênio como biomarcador

Um grupo de cientistas brasileiros, liderado pelo professor na Universidade Camilo Castelo Branco (Unicastelo), Ovidiu Constantin Baltatu, desenvolveu um estudo que inicialmente teve como objetivo investigar quais as diferenças metabólicas na manifestação do diabetes entre homens e mulheres.

Os resultados obtidos nessa pesquisa foram publicados na revista Hypertension e no Journal of The American Society of Nephrology.

De acordo com os estudos, ficou demonstrado que a análise dos níveis da glicoproteína angiotensinogênio, produzida nos rins e detectada na urina, pode ser uma forma de diagnóstico precoce da nefropatia diabética. Essa classe de proteína, produzida principalmente pelo fígado, é o substrato que compõe o sistema renina-angiotensina (SRA). O sistema renina-angiotensina-aldosterona é um dos principais meios de regulação do volume sanguíneo, e atua conjuntamente com o sistema da vasopressina.

A nefropatia diabética é uma alteração nos vasos sanguíneos dos rins, que leva à perda de proteína por meio da urina. Nessa complicação, o órgão pode reduzir sua função lentamente, porém, de forma progressiva, até a paralisação total.  Atualmente, o diagnóstico é feito pela análise de albumina na urina. No entanto, quando essa proteína é detectada nos testes, é sinal de que já existe lesão no tecido renal.

Em entrevista à Agência FAPESP, o pesquisador comentou que o grupo acredita que a análise do angiotensinogênio renal na urina poderia ajudar a identificar o problema em um estágio mais inicial, quando há tempo do dano ser revertido.

A partir dos ensaios pré-clínicos realizados com ratos, foi demonstrado que os hormônios masculinos ou andrógenos estimulam a atividade do sistema renina-angiotensina, contribuindo para o desenvolvimento da hipertensão e, consequentemente, da cardiopatia e da nefropatia hipertensiva.

Com o objetivo de confirmar os resultados, foram realizados experimentos com ratos induzidos a desenvolver um quadro semelhante ao diabetes tipo 1, no qual o indivíduo é dependente de insulina por meio da injeção da estreptozotocina (STZ) – um antibiótico de natureza glicosamina-nitrosuréia, com propriedades tóxicas, isolada de Streptomyces achromogenes, a qual é captada pelas células β-pancreáticas através transportadores de glicose GLUT-2.  

A STZ age destruindo as células pancreáticas que produzem insulina, o que promoveu em alguns dias, o aumento da glicemia dos animais que participaram do experimento. Passadas doze semanas, os cientistas já puderam detectar a albumina na urina dos ratos.

Após dividirem os animais nos grupos em machos controle – que não receberam injeção para induzir o diabetes – machos diabéticos, machos diabéticos tratados com flutamida (droga antiandrogênica), fêmeas controle, fêmeas diabéticas e fêmeas diabéticas tratadas com flutamida, os pesquisadores observaram que os níveis de albuminúria eram muito maiores nos machos do que nas fêmeas, sinal de que a doença estava progredindo mais rapidamente nos machos.

Ao comparar os resultados das pesquisas sobre nefropatia hipertensiva e diabética, Dr. Ovidiu verificou que a flutamida – um antiandrogênico não esteroidal, – protegeu somente os machos contra a progressão da doença, mas não as fêmeas, demonstrando que o desenvolvimento dessas patologias ocorre por mecanismos diferentes.

Uma outra diferença encontrada nos dois estudos foi a de que os andrógenos aumentaram os níveis de renina circulantes, entretanto, no caso do diabetes, é comum haver um nível baixo de renina plasmática, fato que foi confirmado nos grupos de ratos diabéticos.

O SRA é composto pelo substrato angiotensinogênio, o qual é clivado pela renina, uma aspartil protease produzida pelo rim, liberando o decapeptídeo angiotensina l (AI). A enzima conversora de angiotensina (ECA), uma metaloprotease produzida pelas células endoteliais principalmente do pulmão, age sobre a AI excluindo dois amino ácidos da porção carboxi terminal, liberando o octapeptídeo angiotensina II (AII), um potente vasoconstritor.

De acordo com informações do pesquisador à Agência FAPESP, não há influência apenas do sistema renina-angiotensina circulante ou endócrino, mas também de sistemas locais existentes em cada órgão. A partir daí os cientistas extraíram o tecido renal dos ratos para analisar a expressão gênica e verificar o nível de produção local das enzimas. Ficou constatado que, nos machos, a síntese de angiotensinogênio renal estava significativamente aumentada.

Ao verificarem que havia uma forte correlação entre os níveis de angiotensinogênio renal dos ratos com os níveis de albuminúria, a equipe acredita que a maior produção de angiotensinogênio no rim leva a um nível maior de angiotensina-II local e isso induz a nefropatia e explica o aumento da albuminúria. Para os pesquisadores, é provável que o angiotensinogênio renal, possa revelar a nefropatia diabética antes que os níveis altos de albumina apareçam nos exames.

Mesmo que a correlação tenha sido constatada apenas nos animais machos, o pesquisador acredita que o biomarcador possa ser usado para diagnosticar a doença em ambos os sexos, e que o fato do biomarcador não ter sido detectado nas fêmeas, provavelmente se deva ao fato de que elas tinham baixos níveis de albumina na urina. Esses resultados levam à necessidade de novos estudos com mulheres que apresentem maiores níveis de albuminúria, o que pode esclarecer se são necessários valores diferentes de angiotensinogênio, entre homens e mulheres, para o diagnóstico da nefropatia.