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Molécula inibe replicação do VHC

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A Hepatite C caracteriza-se por um processo inflamatório hepático causado pela infecção do vírus da hepatite C (VHC). Dependendo da intensidade e do tempo de duração da infecção pode levar à cirrose e ao câncer de fígado. Devido à sua gravidade, a Hepatite C é considerada uma questão de saúde pública mundial, estimando-se que, aproximadamente 170 milhões de pessoas estejam cronicamente infectadas pelo vírus.

O VHC possui uma elevada variabilidade genética que permite classificá-lo em 6 diferentes genótipos, e em mais de 80 subtipos com distintos padrões de distribuição epidemiológica no mundo.  Os vários genótipos estão relacionados a uma diferente evolução da infecção e progresso da doença, sendo por isso a classificação do VHC a principal ferramenta do clínico para a determinação da dosagem e duração do tratamento dos pacientes infectados.

Tecnologias como a genômica, com o mapeamento e análise do genoma, e a transcriptômica, por meio da análise estrutural e funcional do proteoma, incluindo os diferentes tipos de RNA, têm colaborado de forma significativa para o conhecimento e tratamento das hepatites virais B e C.

A procura por novos tratamentos para a Hepatite C e o desenvolvimento de pesquisas sobre o VHC levaram pesquisadores da Universidade da Califórnia (UC), EUA, a produzir a primeira estrutura em alta resolução de uma molécula do genoma viral que pode servir de alvo para substâncias que impedem o processo de replicação. Essa descoberta foi publicada em um artigo na revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

Analisando a estrutura do IRES - necessário para iniciar a síntese protéica do vírus -  (do inglês, internal ribosome entry site) do RNA do vírus VHC, a equipe de cientistas descobriu que os domínios dessa molécula possuem dobras bem definidas que podem servir como um possível alvo para inibidores de tradução antiviral. O IRES é necessário para iniciar a síntese protéica do vírus.

Nesse estudo, foi determinada a estrutura tridimensional, por meio da técnica de cristalografia de raios-X, do subdomínio IIa do IRES, associado a um inibidor traducional conhecido como benzimidazole. Os resultados mostraram que a formação desse complexo provoca uma adaptação estrutural em forma de bolsa, semelhante aos sítios de ligação do substrato em domínios complexos enovelados do RNA (riboswitches), que servem como receptores para metabólitos específicos. 

Estes domínios são encontrados em regiões não codificadoras de proteínas de vários RNAm, que controlam a expressão de diversos genes através de mudanças estruturais do RNAm provocadas pela ligação com o metabólito. Os riboswitches são importantes elementos genéticos presentes em procariontes e eucariontes, estão envolvidos na regulação de processos metabólicos fundamentais e localizados quase que exclusivamente em regiões não codificadoras de proteínas. São compostos por dois domínios funcionais, o domínio aptâmero e a plataforma de expressão.

Em entrevista dada ao portal Science Daily o professor de química e bioquímica da UC, Thomas Hermann, explicou que a estrutura do IRES servirá de orientação para projetar drogas mais eficientes, assim como o aperfeiçoamento dos inibidores benzimidazol. Ainda de acordo com o pesquisador, a estrutura cristalina demonstrou que a bolsa de ligação com os inibidores, no RNA do VHC, é muito parecida às bolsas de ligação em certas proteínas, o que pode possibilitar o desenvolvimento de novas drogas.

23/03/2012
Arlei Maturano - Equipe Biotec AHG
 

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