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Tratamentos combinados para Alzheimer

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A Doença de Alzheimer (DA) é a forma mais disseminada de demência, com características histopatológicas que incluem deposição vascular e extracelular das proteínas β-amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares intraneuronais (NFTs). Os doentes apresentam declínio gradual das funções cognitivas, associado à perda sináptica progressiva, tornando-os incapazes de armazenar novas informações nos estágios iniciais da patologia e mais tarde completamente dependentes, devido à sua incapacidade de realizar até mesmo ações elementares da vida diária. O diagnóstico precoce possibilita o retardo do seu avanço e um maior controle sobre os sintomas.

A proteína beta-amiloide, como se sabe, é acumulada nas placas senis, um dos marcos patológicos da doença. Essa proteína é produzida normalmente no cérebro e há evidências de que quantidades muito pequenas dela são necessárias para manter os neurônios viáveis. O problema na DA é que a produção dessa proteína aumenta muito e as moléculas acumulam-se como oligômeros, levando à alteração nas sinapses, o primeiro passo para a série de eventos que leva à perda de neurônios e aos sintomas da doença.

Em um artigo científico publicado no dia 6 abril no Journal of Experimental Medicine, um grupo de pesquisadores descreve os resultados obtidos a partir da combinação de tratamentos anti-Aβ, usando como modelo para o estudo camundongos transgênicos APP - manipulados geneticamente para a superexpressão da proteína precursora de amilóide, carregando mutações semelhantes aos da Doença de Alzheimer e que apresentam as características marcantes dessa patologia.

De acordo com o estudo, o desenvolvimento de fármacos para a doença de Alzheimer tem como alvo principal baixar os níveis de β amilóide (Aβ), no intuito de bloquear a produção deste ou promover sua eliminação.

A partir desse estudo, foi possível avaliar se a combinação entre a supressão genética da produção de Aβ com a imunização passiva anti-Aβ, havia causado melhora nos resultados funcionais, em relação a esses dois tratamentos, quando usados de forma isolada.  Usando modelos de camundongos transgênicos APP, os pesquisadores testaram os benefícios da combinação destas abordagens para melhorar os sintomas da doença em relação ao tratamento único, entretanto, o impacto nas funções celulares e cognitivas afetadas pelo Aβ não foi testado.

Os testes mostraram que, ao se comparar o comportamento dos animais antes do tratamento, quanto à interrupção da produção de Aβ, mas não a imunização passiva, foi suficiente para deter o declínio adicional na aprendizagem espacial, memória de trabalho e memória associativa, enquanto que o tratamento de combinação reverteu cada uma dessas deficiências.

Foi possível observar também a evolução no processo cognitivo, o qual coincidiu com a resolução da distrofia neurítica, a restauração da densidade sináptica, em torno dos depósitos, e a redução da sinalização da rapamicina, nos animais hiperativos. De acordo com o artigo, a modelagem computacional, corroborada pela microdiálise in vivo, apontou para a redução do Aβ solúvel (trocável) como principal fator de recuperação cognitiva. A microdiálise cerebral (sistema para monitoração da bioquímica do tecido cerebral através de um cateter minimamente invasivo) tem sido amplamente utilizada para estudar a libertação de neurotransmissores.

Em entrevista à revista Science Daily, a Dr. Joanna Jankowsky, professora associada de neurociência, biologia molecular e celular, neurologia e neurocirurgia da Baylor College of Medicine, comentou que todos os ensaios clínicos anteriores, realizados para reduzir os níveis de β-amilóide usando uma terapia de cada vez, tiveram sucesso limitado.

A equipe de cientistas comprovou que a combinação de dois tratamentos complementares para reduzir a beta-amiloide não apenas restringe o crescimento de placas, mas também ajuda a remover as já formadas. Nos testes com os animais, o uso da abordagem combinada, diminuiu a quantidade de amiloide, quando comparado com o início do tratamento.

Com esses resultados, ficaram comprovados, pela primeira vez, os benefícios do tratamento duplo com beta-amilóide em funções cerebrais, tais como a navegação espacial e memória, usando um modelo de camundongo da doença de Alzheimer.

A primeira autora desse artigo, a Dra. Angie Chiang, mostrou interesse em identificar um mecanismo molecular que apoiasse os resultados obtidos e decidiu pesquisar a via metabólica da proteína mTOR, (mammalian target of rapamycin), comentou Jankowsky.

Essa proteína faz parte de um complexo que realiza uma infinidade de funções dentro das células, incluindo a formação de sinapses, sua manutenção e plasticidade, assim como na regulação da autofagia, um dos processos celulares que elimina o beta-amilóide. O interesse em estudar essa via, se deve ao fato dela estar na interface entre as descobertas da Dra. Jankowsky e dos demais pesquisadores do grupo.

01/06/2018
Arlei Maturano - Equipe Biotec AHG
 

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